文献标题：Targeting CDK2 Confers Vulnerability to Lenvatinib Via Driving Senescence in Anaplastic Thyroid Cancer

DOI：10.1002/advs.202413514

发表期刊：Advanced Science

影响因子：14.1

发表时间：2024/12/24

作者单位：复旦大学附属肿瘤医院

引用产品：

U96-1510E  Human IL-6 ELISA Kit

U96-1513E  Human IL-8 ELISA Kit

文章摘要：甲状腺未分化癌 （ATC） 是起源于甲状腺滤泡上皮的最致命的肿瘤。在许多国家，Lenvatinib 是 ATC 患者的超说明书使用选择，但在日本是批准的处方。然而，lenvatinib 耐药性是一项重大的临床挑战。包括 lenvatinib 耐药肿瘤在内的临床 ATC 样本用于构建患者来源的细胞和患者来源的异种移植物。进行高通量药物筛选和协同分析，以确定 lenvatinib 的有效联合伴侣。通过细胞衰老、细胞凋亡、细胞周期、细胞活力和集落形成测定来检测细胞功能。CDK2 抑制显示 lenvatinib 通过抑制 G1/S 转换和诱导 ATC 细胞衰老具有显着的合成致死性。CDK2 的高表达与 lenvatinib 耐药和 ATC 患者的不良临床结果相关。Lenvatinib 增加了 lenvatinib 耐药 ATC 细胞中 CDK2 的蛋白表达。从机制上讲，lenvatinib 通过减少 CDK2 与 RACK1-FBW7 复合物的相互作用来抑制 CDK2 的蛋白质降解，RACK1-FBW7 复合物参与 CDK2 的泛素化和随后的蛋白酶体降解。临床试验中的 CDK2 抑制剂 （Dinaciclib 或 PF-07104091） 和 lenvatinib 的组合显着抑制了 lenvatinib 耐药患者异种移植肿瘤的生长。研究结果支持 lenvatinib 和 CDK2 抑制剂对 CDK2 高表达的 lenvatinib 耐药 ATC 患者的联合治疗策略。