文献标题：AdipoRon ameliorates chronic ethanol induced cardiac necroptosis by reducing ceramide mediated mtROS

DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.018

发表期刊：Free Radical Biology and Medicine

影响因子：8.0

发表时间：2025-01-11

作者单位：复旦大学基础医学学院

引用产品：

U96-5379E  Mouse CK-MB ELISA Kit

U96-3334E  Mouse NT-proBNP ELISA Kit

文章摘要：长期摄入乙醇（EtOH）已被广泛认为是心脏毒性的重要因素。然而，目前尚无针对性的治疗方法可以缓解慢性乙醇引起的心脏毒性。Adiponectin 受体激动剂 AdipoRon 通过缓解脂肪毒性，在多个器官中发挥保护作用。我们之前的研究显示，慢性乙醇摄入会增加心肌的新生神经酰胺合成和坏死。本研究探讨了 AdipoRon 在慢性乙醇处理心肌中神经酰胺代谢和死死灭性作用。八周龄的 C57/BL6J 小鼠接受含 Lieber-Decarli 载体或 AdipoRon 饮食 12 周。评估了心脏功能、组织学和氧化应激。我们发现，慢性乙醇治疗降低了心肌和 H9c2 细胞中 AdipoR2 的表达，而 AdipoRon 则改善了心脏功能，降低了心肌神经酰胺水平并抑制了坏死。通过药物干预、RNA 干扰和 AdipoR2 点突变，我们证明 AdipoRon 通过 PPARα介导的脂质代谢降低神经酰胺水平，而非 AdipoR2 的神经酰胺酶活性。利用透射电子显微镜和活性氧（ROS）染色，我们证明了慢性乙醇诱导的心肌线粒体损伤和线粒体活性氧（mtROS）积累。与此同时，我们发现 AdipoRon 通过 SIRT3-SOD2-mtROS 途径缓解了由乙醇诱导的慢性心脏坏死。此外，C6 神经酰胺处理重现了慢性乙醇诱导线粒线索 ROS 和死死症，而神经酰胺合成抑制剂麦芽碱（MYRIOCIN，MYR）和伏尼素 B1（FB1）则减毒了慢性乙醇诱导的线粒线索 ROS 和死死症。 总体而言，AdipoRon 通过减少神经酰胺新生合成和 mtROS，改善了慢性乙醇诱导心脏坏死，这凸显了靶向神经酰胺代谢和氧化应激途径在治疗乙醇诱导心脏毒性方面的治疗潜力。